CBD, THC en warfarine: INR-ontsporing en monitoring

CBD en THC kunnen via remming van het leverenzym CYP2C9 de afbraak van warfarine vertragen en zo de INR gevaarlijk verhogen. De interactie is dosisafhankelijk en het bewijs komt voornamelijk uit casuïstiek — maar de gerapporteerde INR-waarden zijn hoog genoeg om serieus te nemen.

Hoe warfarine en cannabis met elkaar botsen

Warfarine werkt als antistollingsmiddel omdat het de aanmaak van vitamine K-afhankelijke stolfactoren remt. De effectiviteit wordt bewaakt via de INR (International Normalized Ratio): te laag geeft tromboserisico, te hoog geeft bloedingsrisico. Het therapeutisch venster is smal — voor de meeste indicaties ligt de streefwaarde tussen 2,0 en 3,5.

Het actieve S-enantiomeer van warfarine wordt voornamelijk afgebroken door het leverenzym CYP2C9. Zowel CBD als THC remmen CYP2C9 in vitro, met IC₅₀-waarden (de concentratie waarbij 50% remming optreedt) in het micromolaire bereik. Smythe MA, 2023 Doohan PT, 2023 Als CYP2C9 minder actief is, stijgt de bloedspiegel van warfarine — en daarmee de INR.

Naast dit farmacokinetisch mechanisme kunnen cannabinoïden ook beperkt de bloedplaatjesaggregatie remmen, wat een farmacodynamisch additief effect op de bloedingsneiging kan geven. Dit effect is echter minder goed onderbouwd dan de CYP2C9-remming.

Wat de casuïstiek laat zien

Een systematische review uit 2023 identificeerde zeven gepubliceerde gevallen van een cannabis-warfarine-interactie. Smythe MA, 2023 In zes van zeven gevallen was de kwantitatieve antistolling verhoogd; de maximale INR-stijging varieerde van +0,4 tot +9,61. In één geval trad een bloeding op die ziekenhuisopname vereiste.

Onderstaande tabel geeft een overzicht van de drie meest geciteerde casussen:

Dosis maakt het verschil

Een cruciale tegencasus: Thomas et al. (2022) beschreven een 85-jarige op stabiele warfarine die acht maanden lang een laaggedoseerd oromucosaal cannabisproduct gebruikte (0,3 mg THC + 5,3 mg CBD per dag). Thomas TF, 2022 De INR bleef stabiel tussen 1,6 en 3,6; er was geen warfarinedosisaanpassing nodig. De auteurs concludeerden dat de dosis te laag was om CYP2C9-remming klinisch relevant te laten worden.

Welke cannabinoïde is het gevaarlijkst?

Zowel CBD als THC kunnen CYP2C9 remmen, maar CBD lijkt de sterkere remmer — mede omdat therapeutische CBD-doses (bij medicinale toepassingen als epilepsie) hoog zijn. Het officiële SmPC van Epidyolex (het geregistreerde CBD-geneesmiddel) vermeldt de interactie met warfarine expliciet en adviseert intensieve INR-monitoring bij gelijktijdig gebruik. Jazz Pharmaceuticals / EMA, 2024

THC in lagere recreatieve of medicinale doses (< 30 mg/dag) lijkt een kleinere klinische impact te hebben, maar de casus van Brown et al. laat zien dat ook een dosisverhoging van minder dan 8 mg THC een INR van 5,2 kan veroorzaken bij iemand die al op de grens van het therapeutische venster zat. Brown GW, 2021

Praktisch: hoe monitor je de INR?

Er zijn geen officiële Nederlandse richtlijnen specifiek voor cannabis-warfarine-interacties. Op basis van de beschikbare casuïstiek en de Epidyolex-SmPC kunnen de volgende monitoringprincipes worden gehanteerd:

Bij opstarten of ophogen van cannabis bij een patiënt op warfarine:

1. Meld dit altijd bij de trombosedienst vóór de start.
2. Controleer de INR binnen één tot twee weken na starten — de casuïstiek laat zien dat stijgingen binnen vier weken optreden.
3. Controleer opnieuw één week later als de INR stabiel blijft.
4. Als de INR buiten het streefbereik valt: aanpassen van de warfarinedosis, niet stoppen met cannabis zonder overleg.

Bij dosiswijziging van cannabis (ophogen of afbouwen):

Elke relevante wijziging in cannabisdosis — ook afbouwen — vereist INR-controle, omdat ophogen de INR verhoogt en staken de INR kan laten dalen tot onder de therapeutische drempel.

Bij staken van cannabis:

Casuïstiek is schaars, maar farmacologisch is het logisch dat wegvallen van de CYP2C9-remming leidt tot snellere warfarineafbraak en een dalende INR. Informeer de trombosedienst ook bij het stoppen.

Risicofactoren voor een ernstiger interactie

Niet iedereen reageert even sterk. Factoren die de kans op een klinisch significante INR-stijging vergroten:

• Hoge cannabisdosis — zeker CBD > 300 mg/dag of THC > 30 mg/dag
• CYP2C9 poor metabolizer — patiënten met genetische CYP2C9-varianten (*2/*3-allelen) zijn langzamere warfarinemetaboliseerders en daarmee gevoeliger voor aanvullende remming
• Zat al aan de bovenkant van het therapeutische venster — kleine extra stijging volstaat om de INR supratherapeutisch te maken
• Comorbiditeit en polyfarmacie — andere CYP2C9-remmers (fluconazol, amiodaron, sommige SSRI’s) stapelen het effect op

Wat te doen bij een onverwacht hoge INR

Een INR boven het streefbereik is altijd een reden voor contact met de trombosedienst of behandelend arts — ook als cannabis de vermoedelijke oorzaak is. Beoordeling vindt dan plaatsvindt door een zorgprofessional, niet op basis van zelfmedicatie.

Bij een INR boven 8 of bij bloedingsverschijnselen (bloed in urine, donkere ontlasting, ongewone blauwe plekken, abnormaal lang bloeden na kleine verwondingen) is spoedeisende hulp aangewezen.