CB1 en CB2: waar de receptoren zitten en hoe ze werken

De cannabinoidreceptoren CB1 en CB2 zijn de twee best beschreven aangrijpingspunten van het endocannabinoidsysteem (ECS). Deze pagina verdiept hoe ze op moleculair niveau werken en waar ze zitten. Voor de basis van het ECS verwijzen we naar de ECS-basispagina; hier draait het om de signalering en de plaats van de receptoren.

Twee receptoren, een familie

CB1 en CB2 behoren beide tot de superfamilie van G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR’s), de grootste klasse membraanreceptoren in het lichaam. Ze zijn de fysiologische doelwitten van lichaamseigen endocannabinoiden (vooral 2-arachidonoylglycerol, 2-AG, en anandamide) en van plantcannabinoiden zoals THC. THC is een partiele agonist op zowel CB1 als CB2: het activeert de receptor, maar minder krachtig dan veel synthetische agonisten, en het effect hangt sterk af van de lokale receptordichtheid en koppelingsefficientie van het weefsel.

Gi/o-signalering en remming van adenylylcyclase

Beide receptoren koppelen voornamelijk aan remmende G-eiwitten van het type Gi/o. De belangrijkste, klassiek beschreven route is remming van het enzym adenylylcyclase. Adenylylcyclase maakt normaal de tweede boodschapper cyclisch AMP (cAMP); als CB1 of CB2 wordt geactiveerd, daalt de cAMP-productie en daarmee de activiteit van cAMP-afhankelijke processen in de cel.

CB1 doet bij activering meer dan alleen adenylylcyclase remmen. Via dezelfde Gi/o-eiwitten remt CB1 ook spanningsafhankelijke calciumkanalen, activeert het naar-binnen-gerichte (GIRK-)kaliumkanalen en zet het verschillende MAP-kinase-cascades in gang. De combinatie van minder calciuminstroom en meer kaliumuitstroom maakt de zenuwuiteinden minder prikkelbaar, wat de kern is van het remmende effect.

CB1: presynaptisch in de hersenen

CB1 is een van de meest tot expressie gebrachte GPCR’s in de hersenen. Kenmerkend is de plaats: CB1 zit overwegend presynaptisch, op de uiteinden van zenuwcellen die op het punt staan een neurotransmitter af te geven. Hoge dichtheden vinden we onder meer op GABA-afgevende interneuronen (vooral CCK-positieve cellen) en op glutamaaterge zenuwuiteinden in de voorhersenen.

Die presynaptische ligging past bij de werking als retrograde rem. Bij sterke activiteit maakt het ontvangende (postsynaptische) neuron endocannabinoiden aan, die terugstromen naar het zenuwuiteinde en daar CB1 activeren. Het gevolg is minder afgifte van GABA of glutamaat. Dit verschijnsel heet depolarisatie-geinduceerde onderdrukking van remming (DSI) of van excitatie (DSE) en is een vorm van kortdurende synaptische plasticiteit. 2-AG geldt als de belangrijkste boodschapper voor deze snelle, calcium-afhankelijke onderdrukking; anandamide speelt onder meer bij langduriger vormen en bij de TRPV1-receptor een rol.

De brede aanwezigheid van CB1 in gebieden voor stemming, geheugen, pijn, eetlust en motoriek verklaart waarom THC zulke uiteenlopende, en deels psychoactieve, effecten heeft.

CB2: immuun- en perifeer weefsel

CB2 zit grotendeels buiten het centrale zenuwstelsel: vooral op immuuncellen (zoals B-cellen, monocyten/macrofagen en microglia) en in perifere weefsels. Activering van CB2 verandert daar onder meer de afgifte van cytokinen, wat de koppeling met afweer en ontsteking verklaart. In het brein is CB2 veel schaarser dan CB1 en vooral aanwezig op microglia en sommige neuronen; de precieze rol daarvan is nog volop in onderzoek en de meetbaarheid is technisch lastig. Anders dan CB1 zit CB2 in zenuwweefsel eerder op cellichamen en dendrieten dan presynaptisch.

Bewijskracht en nuance

De hierboven beschreven mechanismen (Gi/o-koppeling, remming van adenylylcyclase, presynaptische CB1-ligging, retrograde signalering, CB2 op immuuncellen) zijn robuust en consistent beschreven in farmacologische overzichts­literatuur, maar berusten grotendeels op cel- en dierexperimenten. Het zijn dus goed onderbouwde mechanistische feiten, geen bewijs voor klinische werkzaamheid bij mensen. Wat een bepaald geneesmiddel of THC-olie bij een patient doet, hangt af van veel meer dan receptorbinding alleen, en moet per indicatie apart worden beoordeeld.

Juridische context (NL)

Deze pagina gaat over farmacologie, niet over een product. Ter herinnering: medicinale THC-olie is in Nederland uitsluitend op recept verkrijgbaar. Geconcentreerde THC-/cannabisolie en geisoleerde of synthetische THC vallen onder Opiumwet Lijst I; alleen ruw plantmateriaal (wiet, hennep, hasjiesj) staat op Lijst II. Gedoogde CBD-producten bevatten per definitie minder dan 0,05% THC.